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Título: Natural Killer cell receptors and decreased susceptibility to HIV infection
Autores: Boulet, Salix
Fecha: 2010
Publicador: McGill University - MCGILL
Fuente:
Tipo: Electronic Thesis or Dissertation
Tema: Health Sciences - Immunology
Descripción: The human immunodeficiency virus (HIV) currently infects over 33 million individuals worldwide. The development of a protective HIV vaccine would provide the ideal tool to fight this pandemic. Recent clinical trials testing candidate T- and B-cell based vaccine strategies have failed to demonstrate that these were protective against infection. For many, these failures underline how little is known about what constitutes an efficient immune response against HIV and that increased knowledge about the role of innate immune cells may be required in order to design an efficient vaccine against HIV.
Natural Killer (NK) cells are part of the innate arm of the immune system and are involved in the control of several viral infections, including HIV. Epidemiological evidence has linked specific NK cell receptors, termed KIR3DS1 and KIR3DL1, to favourable clinical outcomes in HIV infected individuals. Whether these receptors would also be involved in protection from infection, and therefore could provide the basis for new vaccine strategies, is unknown.
To address this question, we have evaluated the genetic distribution of both KIR3DS1 and KIR3DL1 in a population of exposed uninfected individuals (EUs). EUs remain HIV seronegative despite repeated exposure to the virus through high-risk behavior. Understanding the immunological causes of their decreased susceptibility to infection may provide insights into vaccine design. In chapter II we demonstrate that KIR3DS1 homozygous individuals are overrepresented in the EU population. Additionnally, in chapter III, we provide evidence that the combined genotype of HLA-B*57 with a specific set of KIR3DL1 alleles is also overrepresented in the EU population. Finally, in chapter IV, we demonstrate that NK cells from individuals carrying certain KIR3DL1/HLA genotypes linked to slower HIV disease progression and/or protection from infection have increased functional potential following stimulation.
The evidence presented in this thesis supports a role for NK cells, and particularly of KIR3DS1 and KIR3DL1, in the decreased susceptibility to HIV infection observed in EUs. Given that these cells are directly involved in viral suppression and are capable of modulating both the adaptive and innate arm of the immune response, understanding how NK cell mediate these activities may reveal new therapeutic strategies against HIV.
Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) infecte présentement plus de 33 millions d'individus. Contre cette pandémie, la solution idéale serait le développement d'un vaccin. Toutefois, de récents essais cliniques évaluant l'efficacité des stratégies de vaccination visant à la stimulation des cellules T ou B contre le VIH n'ont pas réussi à démontrer que ces stratégies protégeaient contre l'infection. Pour plusieurs membres de la communauté scientifique, ces échecs démontrent que les caractéristiques d'une réponse immunitaire efficace contre le VIH sont encore méconnues et que le rôle des cellules du système immun inné devra sans doute être éclairci afin d'élaborer un vaccin efficace contre le VIH.
Les cellules NK (Natural Killer) font parties du système immunitaire inné et aident au contrôle de plusieurs infections virales, incluant les infections au VIH. Des études épidémiologiques ont lié certains récepteurs des cellules NK, appelés KIR3DS1 et KIR3DL1, à des indices cliniques favorables chez des individus infectés par le VIH. Que ces récepteurs puissent aussi pourvoir une forme de protection contre l'infection, et donc inspirer de nouvelles stratégies de vaccination, demeure encore incertain.
Afin de répondre à cette question, nous avons évalué la distribution génétique de KIR3DS1 et KIR3DL1 dans une population d'individus exposés séronégatifs (ESN). Les ESN demeurent séronégatifs aux anticorps du VIH malgré des comportements à risques. Comprendre les facteurs immunitaires permettant à cette population d'être moins susceptible à l'infection au VIH pourrait aider à l'élaboration d'un vaccin. Lors du chapitre II, nous démontrons que les individus KIR3DS1 homozygotes sont surreprésentés dans la population d'ESN. De plus, dans le troisième chapitre, nos données soutiennent qu'une combinaison génétique du HLA-B*57 avec un sous-type particulier de KIR3DL1 et aussi surreprésentée dans la population d'ESN. Finalement, dans le chapitre IV, nous démontrons que les cellules NK provenant d'individus ayant des génotypes HLA/KIR3DL1 liés à une progression plus lente de la maladie VIH et/ou à une protection contre l'infection ont un potentiel de fonctionnalité accru suivant une stimulation.
Les données présentées dans cette thèse suggèrent que les cellules NK, plus particulièrement leurs récepteurs KIR3DS1 et KIR3DL1, sont impliquées dans une forme de résistance à l'infection observée chez les ESN. Puisque ces cellules sont directement impliquées dans le contrôle viral et peuvent moduler à la fois le système immun inné et adapté, éclaircir les mécanismes permettant aux cellules NK de diminuer la susceptibilité à l'infection pourrait révéler de nouvelle stratégie thérapeutique afin de contrer le VIH.
Idioma: en