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Título: Investigating tumor suppressor genes involved in renal cell carcinomas
Autores: Hudon, Valerie
Fecha: 2010
Publicador: McGill University - MCGILL
Fuente:
Tipo: Electronic Thesis or Dissertation
Tema: Biology - Molecular
Descripción: Kidney cancer is a complex disease comprising several types of renal carcinomas, which are classified in different subtypes based on their histological characteristics. A small number of cases of renal cancers are due to hereditary predispositions and nearly all the knowledge on the molecular pathogenesis of kidney cancers was learned by the investigation of these hereditary forms of renal carcinomas. In this thesis, we studied two hereditary diseases predisposing to the development of kidney cancer, von Hippel Lindau (VHL) and Birt-Hogg-Dubé (BHD) syndromes, and their causative genes, VHL and FLCN respectively. First, we investigated the role of the extracellular matrix (ECM) regulation by VHL during tumorigenesis and angiogenesis, and we demonstrated that inactivation of the VHL-ECM assembly pathway results in highly vascularized tumors with a disrupted ECM. We concluded that loss of the ECM assembly promotes and maintains tumor angiogenesis by providing a way for new blood vessels to invade the tumor tissue. In the second part of this thesis, we developed a novel VHL mouse model to investigate the possible cooperation between VHL and p53 during tumorigenesis. We observed that inactivation of both tumor suppressor genes accelerate the formation of liver hemangiomas and splenic hemangiosarcomas. Furthermore, concomitant deletion of VHL and p53 abolished the development of lymphoma usually associated with loss of p53. Our results indicate that the phenotypes arising following the inactivation of VHL and p53 is organ-dependent. Finally, to study the pathogenesis of the BHD syndrome, we developed a new mouse model using an established embryonic stem cell line. We described the murine Flcn expression pattern and noticed that homozygous disruption of Flcn was embryonically lethal early during development. Furthermore, we observed a continuum of kidney lesions from renal tubules hyperproliferation to rare adenoma. FLCN tumor suppressor role was also substantiated usi
Le cancer du rein est une maladie complexe qui comprend différents types de cancers classifiés selon leurs caractéristiques histologiques. Certains cas de cancers rénaux sont attribuables à une prédisposition héréditaire et l'étude de ces formes héréditaires de cancer a largement contribué au développement des connaissances concernant la pathogenèse des cancers rénaux. Le travail décrit dans cette thèse porte sur deux maladies héréditaires prédisposant au développement de tumeurs rénales soit la maladie de Von Hippel-Lindau (VHL) et le syndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD) ainsi que les gènes associés à ces dernières, VHL et FLCN respectivement. Premièrement, nous avons étudié le rôle de la régulation de l'assemblage de la matrice extracellulaire (MEC) par VHL durant la tumorigénèse et nous avons démontré que l'assemblage inadéquat de la MEC corrèle avec une croissance tumorale accrue et induit la formation de tumeurs fort vascularisées. Nous avons conclu que la perte de l'intégrité de la MEC favorise l'angiogénèse tumorale en fournissant une voie permettant aux vaisseaux sanguins d'infiltrer la tumeur. Deuxièmement, nous avons développé un modèle murin pour étudier la coopération potentielle entre VHL et p53 durant le développement tumoral. Nous avons observé que l'inactivation simultanée de VHL et p53 accélère la progression d'hémangiomes du foie et d'hémangiosarcomes de la rate. De plus, la perte concomitante de VHL et p53 inhibe le développement de lymphomes normalement associés à l'inactivation de p53. Nos résultats indiquent que les phénotypes apparaissant suite à l'inactivation de VHL et p53 varient selon l'organe étudié. Finalement, nous avons développé un modèle murin pour étudier de la pathologie associée au syndrome BHD et à avons observé la formation d'un continuum de lésions rénales allant de l'hyperprolifération des tubules rénaux à de rares adénomes. Finalement, nous avons conf
Idioma: en