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Título: Molecular analysis of human androgen receptor mutations causing motor neuronopathy or infertility.
Autores: Abdullah, Abdullah A. Rasool.
Fecha: 1997
Publicador: McGill University - MCGILL
Fuente:
Tipo: Electronic Thesis or Dissertation
Tema: Androgens -- Receptors.
Muscular atrophy -- Pathogenesis.
Infertility, Male -- Pathogenesis.
Descripción: hAR mutations cause, or predispose to, androgen insensitivity syndrome (AIS), spinobulbar muscular atrophy (SBMA, a motor neuronodegenerative disease), and prostate cancer. I investigated the pathogenic mechanism of three AR mutations: expansion of the trinucleotide repeat (CAG)n coding for the polymorphic poly glutamine (polyGln) tract in exon 1 of the AR which causes SBMA, and mutations in exon 5 (Asn727Lys) and exon 8 (Met886Val) of the AR ligand-binding domain (LBD) each of which causes oligospermic infertility. [...]Neither the Met886Vai nor the Asn727Lys mutation affects androgen binding in genital skin fibroblasts or transfected COS cells. However, both reduce transactivation by -40%, a result paralleled by A-R binding to a steroid response element. To my knowledge, these are the first AR LBD mutations that impair DNA binding. Mesterolone normalized spermatogenesis in Asn727Lys subject. Interestingly, the Asn727Lys AR is 50% hypertransactive with mesterolone at 37°C but not at 34°C, and trypsinolysis indicates that it is conformationally normal with mesterolone but not with 5α-DHT.
Les mutations dans le recepteur androgene humain (hAR) causent, ou du moins predisposent, it differentes maladies telles que le syndrome d’insensibilire aux androgenes (AIS), l’atrophie musculaire spinobulbaire (SBMA), une maladie neurodegenerative ainsi que le cancer de la prostate. Ma recherche a porte sur le mecanisme de pathogenese de trois mutations dans le hAR. La premiere mutation etant une expansion de l’insert poly-glutamine (poIyQ) dans le premier exon qui cause le SBMA; les 2 autres mutations sont dans l’exon 5 (Asn727Lys) et dans l’exon 8 (Met886Val) du do maine de liaison du ligand (LBD) qui causent l’infertilite d’origine oligospermique. [...]Ni la mutation Met886Val, ni la mutation Asn727Lys ne reduisent la liaison de l’androgene dans les cellules COS transfectees ou dans les fibroblastes cutanees d’origine genitale. Cependant, les deux mutations reduisent le taux de transactivation de 40% ce qui se reflete dans la reduction de la liaison de l’hAR avec l’element de reponse dependant des steroides. A notre connaissance, ces deux mutations sont les premieres dans le AR LBD qui affectent la liaison avec l’ADN et c’est probablement a travers un changement dans l’activite du recepteur d’androgene que ces deux mutations causent une diminution de la fertilitite chez les males. [...]
Idioma: en