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Título: The role of the TLR4-TRIF axis in allergic airway disease
Autores: Shalaby, Karim Hamdy
Fecha: 2013
Publicador: McGill University - MCGILL
Fuente:
Tipo: Electronic Thesis or Dissertation
Tema: Biology - Physiology
Descripción: Epidemiological studies, genetic analyses, as well as clinical and experimental data indicate a potential for the innate immune pattern-recognition receptor, the toll-like receptor 4, and its bacterial ligand, lipopolysaccharide, to initiate, exacerbate, or conversely prevent or treat allergic airway disease, depending on conditions and mechanisms that are still being elucidated. Animal studies suggest that many of these pro- or anti-inflammatory events are driven by activation of a signaling pathway downstream of TLR4 which relies upon the intracellular adaptor protein 'myeloid differentiating factor 88' (MyD88), whereas the other major TLR4-activated signaling pathway controlled by the adaptor 'Toll, IL-1 receptor and Resistance protein (TIR) domain-containing adaptor inducing interferon-β' (TRIF), has not been explored in the context of allergic asthma. Here, we investigated the role of TLR4 and TRIF activation in different murine models of experimental allergic asthma. In Chapter 2, we studied its role in the context of exposure via the airways to an extract of a natural aeroallergen, the birch tree pollen, hypothesizing that this pathway might function to prime allergic sensitization and/or to facilitate the amplification of the allergic response. In Chapters 3 and 4, we examined the role of TLR4 and TRIF activation in the context of exposure to a mucosal adjuvant consisting of TLR4 and TLR2 bacterial ligands, intended for potential use in vaccination or allergen-specific immunotherapy, in order to determine whether this pathway was relevant to the inhibition of allergic airway disease development. In this latter context, we also examined cellular mechanisms that may be relevant to the prevention of allergic airway disease, namely the immunomodulatory effect of this adjuvant on the T cell response. We find that in both contexts, the TLR4-TRIF-dependent signaling pathway inhibits aspects of allergic airway disease and thus appears to have protective and potentially immunotherapeutic effects against the development of allergic asthma. We also determined that TLR4 activation and, to a significant degree, TRIF-dependent signaling, can influence the CD4+ T cell response by enhancing the expression of a T cell-expressed co-stimulatory molecule, the inducible co-stimulatory molecule (ICOS), and expanding CD4+ICOS+ cells which may contribute to mediating the TLR4-TRIF-dependent inhibition of allergic airway disease development. Thus, we identify TLR4-TRIF-dependent signaling as a potentially important pathway in allergic asthma and advance current knowledge regarding the adjuvant effect of TLR4 ligands upon T cells.
Les études épidémiologiques, les analyses génétiques ainsi que les données cliniques et expérimentales indiquent un rôle potentiel pour le récepteur toll-like-4 (TLR4) et son ligand de source bactérienne, le lipopolysaccharide, dans l'initiation, l'exacerbation ou au contraire dans l'inhibition ou le traitement de maladies allergiques respiratoires dépendamment de conditions et de mécanismes qui demeurent encore à être élucidés. Des études réalisées chez l'animal suggèrent que plusieurs de ces événements pro- ou anti-inflammatoires sont induits par l'activation d'une voie de signalisation en aval de TLR4 qui dépend de la protéine adaptatrice 'myeloid differentiating factor 88' (MyD88), alors qu'une autre voie majeure activée par TLR4 et sous le contrôle de l'adaptateur 'Toll, IL-1 receptor and Resistance protein (TIR) domain-containing adaptor inducing interferon-β' (TRIF), n'a pas été encore étudiée dans le contexte de l'asthme. Dans cette étude, nous avons analysé le rôle de l'activation de TLR4 et TRIF dans différents modèles murins d'asthme. Au chapitre 2, nous avons étudié sont rôle suite à une exposition des voies aériennes à un extrait d'un aéroallergène naturel, le pollen de bouleau, dans l'hypothèse que cette voie de signalisation puisse être sollicitée afin d'initier la sensibilisation allergique et/ou faciliter l'amplification de la réponse allergique. Aux chapitres 3 et 4, nous avons examiné le rôle de l'activation de TLR4 et TRIF suite à une exposition à un adjuvant muqueux composé de ligands bactériens de TLR4 et TLR2, potentiellement destinés à un usage en vaccination ou dans le cadre d'une immunothérapie allergène-spécifique, afin de déterminer si cette voie de signalisation était pertinente pour contrer le développement de maladies allergiques respiratoires. Dans ce contexte, nous avons également examiné les mécanismes cellulaires qui pourraient s'avérer pertinents dans la prévention des maladies respiratoires d'origine allergique, à savoir l'effet immunomodulateur de cet adjuvant sur la réponse des lymphocytes T. Nous avons trouvé que, dans les deux cas, la voie de signalisation TLR4-TRIF bloque plusieurs aspects des maladies respiratoires d'origine allergique et ainsi semble avoir un effet protecteur et potentiellement immunothérapeutique contre le développement de l'asthme. Nous avons également déterminé que l'activation de TLR4 et, dans une large mesure, la voie de signalisation dépendante de TRIF, peut influencer la réponse des cellules T CD4+ en augmentant d'une part l'expression d'une molécule co-stimulatrice exprimée par les cellules T, the inducible co-stimulatory molecule (ICOS), et d'autre part en augmentant la population de cellules CD4+ICOS+ qui contribuent à médier l'inhibition dépendante de TLR4-TRIF sur le développement des maladies allergiques respiratoires. Ainsi, nous avons identifié la voie de signalisation dépendante de TLR4-TRIF comme étant une voie potentiellement importante dans l'asthme et fait avancer les connaissances actuelles concernant l'effet adjuvant des ligands TLR4 sur les cellules T.
Idioma: en