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Título: Chemotherapy of candidiasis: study of ABC transporter- mediated azole resistance and identification of a novel antifungal therapeutic strategy
Autores: Tsao, Tan Ning
Fecha: 2011
Publicador: McGill University - MCGILL
Fuente:
Tipo: Electronic Thesis or Dissertation
Tema: Biology - Microbiology
Descripción: Candida albicans is a major fungal pathogen that causes systemic bloodstream infections with high mortality rate in immune-compromised patients. Current treatment of candidiasis involves the use of azoles (the most widely used antifungal agents that target ergosterol biosynthesis) and echinocandins (the latest approved drugs that target cell wall). However, the efficacy of these drugs can be compromised by the emergence of C. albicans drug-resistant strains. Thus, understanding the molecular mechanisms of azole resistance as well as identifying new biological targets are important for the development of novel and effective therapeutic strategies. In this thesis, I report our research findings on the contribution of ABC transporters Cdr1p and Cdr2p to azole resistance in a clinical azole resistant strain and show that Cdr1p is a major determinant of azole resistance. Furthermore, we also discovered that phosphorylation plays a positive regulatory role on Cdr1p function and is important for Cdr1p-mediated azole resistance. In an effort to search for new antifungal targets, we explored the function of genes involved in the acetylation of histone H3 lysine 56 (H3K56) in C. albicans. We found that the gene encoding H3K56 deacetylase Hst3p is essential for cell growth and survival of C. albicans. Inhibition of Hst3p using nicotinamide, a form of vitamin B3, is fungicidal for both drug-susceptible and drug-resistant C. albicans as well as another important human fungal pathogen Aspergillus fumigatus, making it a promising target to develop a novel class of antifungal agents with broad antifungal properties. Taken together, these studies provide fundamental knowledge of molecular determinants contributing to C. albicans azole resistance and pathogenesis.
Candida albicans est un pathogène fongique responsable d'infections systémiques dont le taux de mortalité est élevé chez les patients immunocompromis. À l'heure actuelle, le traitement de la candidose est rendu possible par l'utilisation de deux classes d'agents antifongiques aux modes d'actions distincts : les azoles (les plus couramment utilisés, ils ciblent la biosynthèse de l'ergostérol) et les échinocandines (nouvellement mises sur le marché, elles interfèrent avec la synthèse de la paroi fongique). Toutefois, face à l'émergence de résistances développées par certaines souches de C. albicans l'efficacité de ces antifongiques se trouve compromise. Il est donc capital de mieux comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la résistance aux azoles, ainsi que d'identifier de nouvelles cibles biologiques pour permettre le développement d'approches thérapeutiques innovantes et efficaces. Dans ce manuscrit de thèse, je décris nos travaux portant sur la contribution relative des transporteurs ABC Cdr1p et Cdr2p à la résistance aux azoles en utilisant une souche clinique résistante de C. albicans, et démontre que Cdr1p contribue majoritairement à cette résistance. D'autre part, nous montrons que la phosphorylation a un effet positif sur la régulation de Cdr1p, et également que cette modification post-traductionnelle joue un rôle important dans la résistance aux azoles Cdr1p-dépendante. Dans l'optique d'identifier de nouvelles cibles antifongiques, nous avons étudié la fonction des gènes impliqués dans l'acétylation de la lysine 56 de l'histone H3 (H3K56) chez C. albicans. Nous avons découvert que le gène codant pour la déacétylase de H3K56, à savoir Hst3p, est essentiel pour la survie et la croissance cellulaire chez C. albicans. L'inhibition de Hst3p par la nicotinamide, une forme de vitamine B3, a un effet fongicide sur de multiples souches de C. albicans, qu'elles soient normales ou résistantes aux médicaments, ainsi que sur un autre pathogène important chez l'humain, Aspergillus fumigatus, faisant de cette enzyme une cible prometteuse pour le développement de nouveaux agents antifongiques à large spectre. L'ensemble des connaissances fondamentales générées au cours de mes travaux de doctorat permettra de mieux comprendre certains déterminants moléculaires clés qui contribuent à la résistance de C. albicans envers les médicaments azolés, ainsi qu'à sa pathogénicité.
Idioma: en