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Título: Molecular mechanisms underlying atrial remodeling
Autores: Cardin, Sophie
Fecha: 2011
Publicador: McGill University
Fuente: Ver documento
Tipo: Electronic Thesis or Dissertation
Tema: Health Sciences - Pharmacology
Descripción: Atrial fibrillation (AF) is the most sustained arrhythmia in the population and is associated with increased morbidity and mortality. A variety of cardiac disease entities, including valve disease, cardiomyopathies, hypertension and diabetes increase the risk of AF. However, present drug therapies are ineffective and can even increase the risk of dangerous ventricular tachyarrhythmias. Studies in animal models show that AF is associated with atrial remodeling that favors AF induction and maintenance. The mechanisms of atrial remodeling depend on the underlying pathology. Atrial remodeling caused by atrial tachycardia or AF itself is primarily electrical, associated with changes in the expression and function of ion channels. These changes are reflected in decreased atrial refractory periods, impaired refractoriness adaptation to rate and conduction slowing. Together, these electrical changes increase the incidence of AF. Heart failure (HF), an important cause of AF, induces another type of atrial remodeling. HF-remodeling is characterized by conduction heterogeneity and altered atrial structural properties. In particular, interstitial fibrosis plays a major role in the stabilization of reentry circuits and prolongation of AF duration.Although many studies have described a large number of the changes associated with each form of remodeling, the underlying mechanisms remain poorly understood. The goal of this thesis was to clarify the molecular mechanisms underlying the atrial remodeling associated with AF. In my first study, I put forward the hypothesis that atrial remodeling caused by atrial tachycardia and that resulting from HF differ in terms of the time course and nature of underlying changes in cardiac gene expression. I indeed discovered that the changes in gene expression induced by atrial tachycardia and HF were qualitatively different and evolved differently over time. The changes by atrial tachycardia were limited and showed time-dependent adaptation, whereas the changes induced by HF were qualitatively greater and more varied, and showed qualitative evolution with the development of the pathology. In my second study, I put forward the hypothesis that HF caused by ventricular "tachycardiomyopathy" causes differential gene-expression changes in atria versus ventricles and that these changes evolve over time. This study highlighted the signaling pathways implicated in atrial remodeling like those of MAP kinases, ubiquitin/proteasome systems and apoptosis, along with specific metabolic pathways like the electron-chain transport system and Krebs cycle at the ventricular level.Even though the large-scale study of gene-expression changes allowed us to identify certain signaling systems, they do not detect post-translational alterations. In our third study, I put forward the hypothesis that tachycardia-induced HF causes progressive changes in the proteins involved in different functional groups that play an important role in atrial pathophysiology. My results highlighted proteins linked to oxidative stress, metabolism and contractile proteins.In my final study, I decided to explore a new therapeutic avenue for AF prevention based on the molecular pathophysiology of AF. I had identified the MAP kinase ERK as a particularly important molecule in atrial remodeling caused by myocardial infarction in the rat and I had obtained results implicating a microRNA (miR21) in signaling leading to pathological ERK hyperphosphorylation. I therefore suggested that atrial interstitial fibrosis could be prevented by targeting underlying microRNA-related mechanisms and thereby reduce the inducibility and maintenance of AF caused by HF. My study is not yet completed but the preliminary results suggest beneficial effects of anti-miR21 treatment in preventing AF. In conclusion, my studies indicate the molecular pathophysiology underlying AF and suggest that it can be exploited to develop new therapeutic approaches.
La fibrillation auriculaire est l'arythmie supra-ventriculaire soutenue la plus commune et est associée à un taux élevé de morbidité et de mortalité. Les traitements pharmacologique actuels demeurent inefficaces et entraînent parfois même une augmentation du risque d'arythmies ventriculaires. Les études effectuées sur différents modèles animaux ont démontré que la fibrillation auriculaire était associée à un remodelage auriculaire qui favorisait son induction et son incidence. Les mécanismes de remodelage auriculaire diffèrent selon la pathologie sous-jascente. Le remodelage auriculaire induit par une tachycardie auriculaire ou une fibrillation auriculaire est principalement électrique, associé à l'altération de l'expression et de la fonction de canaux ioniques. Ces changements se reflète par un raccourcissement des périodes réfractaires, une diminution d'adaptation au rythme et un ralentissement de la vélocité de conduction, augmentant ainsi l'incidence de la fibrillation auriculaire. L'insuffisance cardiaque, induit un remodelage auriculaire principalement caractérisé par une hétérogénéité de conduction associée à une altération des propriétés structurelles de l'oreillette. Notamment, la fibrose interstitielle joue un rôle majeur dans la stabilisation de circuits de réentrée et la prolongation de la durée de la fibrillation auriculaire. Bien que plusieurs études aient décrit un grand nombre de changements associés à chacun de ces types de remodelage, les mécanismes qui sous-tendent ces changements demeurent mal connus. Dans notre première étude, nous avons émis l'hypothèse selon laquelle le remodelage auriculaire induit par la tachycardie auriculaire et celui induit par une défaillance cardiaque diffèreraient au point de vue de l'évolution temporelle et de la nature des changements au niveau génomique. Nous avons constaté que les changements d'expression génique induits par la tachycardie auriculaire et par la tachycardie ventriculaire étaient qualitativement différents et évoluaient de façon différente dans le temps. Comparativement aux changements survenant au niveau auriculaire, les changements ventriculaires observés au point de vue biochimique et histopathologique différaient en terme d'intensité et de progression temporelle. Dans notre deuxième étude, nous avons émis l'hypothèse que l'insuffisance cardiaque induite par une tachycardie soutenue entraînait des changements d'expression génique qui diffèreraient entre les oreillettes et les ventricules et ces changements seraient évolutifs. Cette étude nous a permis de mettre en évidence l'implication des voies de signalisations telles que la voie des MAP kinases, l'apoptose et le système ubiquitine/protéosome au niveau auriculaire et certaines voies métaboliques au niveau ventriculaire. Bien que l'étude des changements d'expression génique nous permette de mettre en évidence certaines voies de signalisation, les changements survenant au niveau post-transcriptionel ne sont pas toujours détectables par une approche génomique. Dans notre troisième étude, nous avons donc émis l'hypothèse que l'insuffisance cardiaque induite par une tachycardie ventriculaire entraînait un remodelage auriculaire qui impliquerait des changements évolutifs importants d'expression de protéines de différents groupes fonctionnels. Nos résultats ont montré un changement au niveau de protéines liées au stress oxydatif, au métabolisme et aux protéines contractiles. Dans notre dernière étude, nous avons exploré une nouvelle avenue thérapeutique dans le traitement préventif de la fibrillation auriculaire. Nous avons suggéré que la fibrose interstitielle pourrait être prévenue par la modulation de mécanismes de régulation de l'expression de gènes par des microARN, qui réduirait l'inductibilité et le maintien de FA en contexte d'insuffisance cardiaque. Nos résultats préliminaires suggèrent un effet bénéfique du traitement anti-miR21 pour réduire la fibrillation auriculaire.
Idioma: fr